Filamine C, gecodeerd door het FLNC gen op chromosoom 7, is een
cytoskelet eiwit betrokken bij de organisatie van actine filamenten.
Filamine C speelt een belangrijke rol bij de vorming van myofibrillen.
Een cellulair model van myofibrillar myopathie in verband met filamine C
is ontwikkeld om beter inzicht in het mechanisme betrokken bij de
ontwikkeling van deze ziekte te bestuderen.
Filamine C (FLNC) is voor het eerst ontdekt bij myofibrillaire myopathie in 2005 met de identificatie van een missense mutatie in een Duitse familie die zich presenteerde met een zwakte van de proximale spiergroepen
en respiratoire insufficiëntie. Na deze eerste ontdekking zijn er nog vijf extra FLNC
mutaties geïdentificeerd waarvan twee resulteren in myofibrillaire myopathie en waarvan drie distale veroorzaken
myopathie veroorzaken, waarbij eiwitaggregaten niet aangetoond konden worden.
FLNC behoort tot de eiwitfamilie filamine, gekenmerkt door hun vermogen dwarsverbinding te vormen met
actine. Er zijn drie isovormen geïdentificeerd van Filamine, die alle worden gecodeerd door verschillende
genen : filamine A (α-filamine of filamine 1) en filamine B (β-filamine), die
overal tot expressie worden gebracht in het lichaam en FLNC (filamine 2, γ- filamine, actine bindend eiwit 280 (ABP 280) of actine bindend eiwit Ligand (ABP-L)), dat specifiek tot expressie wordt gebracht in dwarsgestreepte- en hartspieren.
In dwarsgestreepte spieren, lokaliseert FLNC zich in twee verschillende plaatsen: 97% van FLNC is opgenomen in de Z-schijf van het sarcomeer en 3%
wordt gevonden in het sarcolemmale membraan ter hoogte van de costameres
en myotendineuze verbindingen. In de hartspier is FLNC terug te vinden in
de intercalaire schijven.
Filamine eiwitten hebben twee afzonderlijke functionele gebieden. Een N-terminaal domein, die twee calpaïne rijke domeinen heeft die
verantwoordelijk zijn voor interactie met actine en het bevorderen van
de polymerisatie. Twee van de drie distale myopathies
veroorzaakt door een FLNC mutaties vinden plaats in de N-terminal, waarbij eiwitaggregaten niet aangetoond werden. Dit suggereert dat de aanwezigheid van een
functionele N-terminaal Actine bindend domein in myofibrillaire myopathie van belang is bij het ontstaan van FLNC
mutante eiwitten welke dan eiwitaggregaten vormen.
De andere vier beschreven FLNC mutaties bevinden zich in het semi-flexibele rod domein dat bestaat uit 24 Ig-achtige domeinen, die elk ongeveer 93-103
aminozuren bevatten. De Ig-achtige domeinen dienen als interface voor de interactie van
FLNC met zijn bindingspartners en laat FLNC dimerisatie toe, via domein 24, welke essentieel is voor zijn functie.
Verstoring van FLNC dimerisatie leidt tot het falen van de Z-schijf zoals
in het geval van de mutatatie W2710X in het FLNC-gen welke myofibrillaire myopathie veroorzaakt. Verstoring van het
dimerisatie domein resulteert in het verlies van secundaire structuur
van het gemutanteerde eiwit waardoor het minder stabiel is en meer gevoelig voor
afbraak door proteolytische enzymen, maar ook meer vatbaar voor
aggregatie. Hoewel het gemuteerde eiwit niet in staat is dimeren te vormen, verstoord het niet de
dimerisatie van wildtype FLNC of heeft het geen invloed op zijn interactie met Actin
of sarcoglycanen, twee belangrijke FLNC bindingspartners. Tussen de FLNC
Ig-achtige domeinen 15 en 16, is er een differentieel gescheiden scharnier 1
(H1) gebied aanwezig is, dat flexibiliteit levert aan FLNC, maar is
dit is afwezig in de voornaamste vorm die tot expressie komt in de dwarsgestreepte spieren.
Daarnaast heeft FLNC een tweede scharniergebied (H2) tussen de Ig-achtige
domeinen 23 en 24, die in beide splice varianten werd teruggevonden, en bevat een unieke 82
aminozuren insertie tussen de Ig-achtige domeinen 19 en 20, waarvan men
denkt dat ze FLNC specifiek toewijzen aan de Z-schijf.
FLNC is naar voor gebracht om verschillende functies in de spier te hebben. De
interactie van Ig-achtige domein 20 van FLNC met de Z-schijf eiwit Xin
is belangrijk bij het reguleren van de ontwikkeling en herstellen van het
actine cytoskelet. Daarnaast handhaaft de interactie van de FLNC Ig-like domeinen
19, 20, 21 en 23 domein met de Z-schijf eiwitten Myotilin en FATZ de stabiliteit van het sarcomeer. Aan het sarcolemma, werkt FLNC
samen met de transmembraaneiwitten propyltropolone en
δ-sarcoglycanen (repeats 20-24), Cbl-geassocieerd eiwit (CAP of Ponsin,
domein 2), Ankyrin G (repeat 5 en 6) en β1-integrine ( domein 20-21).
FLNC verbindt daarom de Z-schijf naar de sarcolemma en de ECM die die beiden een structurele koppeling en een mechanisme voor het
signaleren van de sarcolemma met de Z-schijf.
In de hartspier heeft FLNC een wisselwerking
met Nebulette, de cardiale specifieke homoloog van de dunne draad
liniaal Nebulin. Deze interactie wordt geacht van belang te zijn voor het richten FLNC naar het
cytoskelet, en dus het zorgen voor de correcte localisatie en functie van FLNC.
FLNC heeft ook interactie, via de Ig-achtige domeinen 20, 21 en 23, met de
spierdystrofie KY-eiwit maar de functionele betekenis van deze interactie is onbekend.
De identificatie van een distale myopathie
als gevolg van FLNC haploinsufficiëntie suggereert dat de hoeveelheid aan FLNC misschien belangrijk is voor zijn functie.
Bovendien veranderde de verdeling van zowel sarcomeer en de ECM (Extracellulaire matrix) proteïnen
in filaminopathies dat de functies van de Z schijf en de sarcolemma beïnvloede. Analyse van de FLC knockout muis welke een afname van het aantal primaire spiervezels vertoonden, suggereert een rol van FLNC in myogensis. Echter,een recente omschijvig van een FLNC mutatie in een Medaka, de Japanese rice fish (Oryzias latipes), toonde geen verschil in de expressie van myogene factoren. De rol van FLNC in differentiatie van vezels blijft dus twijfelachtig.
Het proces waarbij mutaties in FLNC leiden tot een spierziekte zijn niet duidelijk, maar de identificatie van een FLNC mutatie die leidt tot een haploinsufficient vorm van filmanopathie en de vaststelling dat de W2710X mutatie welke de deminerisatie van de van het wildtype FLNC proteïne verstoort, welke beiden tot ernstige spierafwijkingen aanleiding geven i de knockout muis, suggereert dat filamine gerelateerde MFM zich manifesteert als gevolg van directe of indirecte schade van de functionele protëine FLNC. Daarom wordt verondersteld dat de progressieve, op latere leeftijd optredende filaminopathie het gevolg is van een vemindering van de FLNC functie en de evenredige toenemende opslag van wildtype FLNC en FLNC bindingspartners in het cytoplasma door het gemuteerde FLNC.
De rol van chaperones en autofagie in myofibrillar myopathie met deficiëntie filamine C :
Een verandering in de expressie van chaperone eiwitten en moleculen betrokken bij het proces van autofagie, is aangetoond in de spieren van
mensen met myopathie myofibrillair gerelateerde aan filamine C, enkel in abnormale
spiervezels die eiwitaggregaten bevatten, maar niet in naburige
spiervezels zonder eiwitaggregaat.
▪ een therapeutische aanpak kan zijn om de verandering van expressie van
chaperone eiwitten te corrigeren om de vorming van eiwitaggregaten tegen te gaan,
teneinde de progressie van de ziekte te vertragen voorkomen.
▪ In modellen van de zebravissen met myofibrillaire myopathie gerelateerd met
filamine C, is autofagie verandert, waarbij men de precieze rol van
de filamine C in het fenomeen van autofagie nog niet kent.
Artikelen in Engels en Nederands met betrekking tot FLNC gerelateerde myofibrillaire mypathie (en hartgerelateerde issues) :
Filamin C-related myopathies: pathology and mechanisms
FLNC myofibrillar myopathy results from impaired autophagy and protein insufficiency
A mutation update for the FLNC gene in myopathies and cardiomyopathies
Geen opmerkingen:
Een reactie posten